随着「Sokovia协议」(Sokovia Accords)的启动和Hydra组织的败退，神盾局再次合法化，不再需要在暗处行动。世人都相信Coulson已经死了，神盾局需要一位新局长(作为形象代言人)。

Coulson干起了特工的老本行，和Mack成了搭档。他们负责追踪并确认超能强化人——或者说异人族——的存在。他们最紧迫的任务是找到Daisy(Quake)并将她带回来——为了弥补过去的罪恶，她一个人在擅自行动。别人都认为Daisy成了一个危险的法外之徒，不是抢银行就是摧毁桥梁。新上任的神盾局局长对Daisy毫无怜悯之心，就算杀掉她也无所谓。

神盾局特工第四季剧照

与此同时May负责训练一支特别突击队，Fitz和Simmons则对他们的关系做出一个重大决定。Simmons被提拔为神盾局科学与技术部的特别顾问，Fitz和其他神盾局小组的前队友发现她变得越来越不可信任……她现在可是新任局长的心腹!

新角色Robbie Reyes(Gabriel Luna)首次进入Coulson和其他神盾局小组成员的视线。他是一个废车场的机械师，能力出众，能将任何东西转变为恐怖的「灵魂战车」。Robbie是神盾局的朋友还是敌人?是世界的朋友还是敌人?现在还很难说。另一方面，Fitz发现不善社交Radcluffe博士是个天才，很快和他成了朋友。Radcliffe博士正在偷偷研究一项全新的绝密发明，那会是什么呢?