春秋时期，以战功起家的晋国贵族赵氏家族权势不断膨胀，让国王晋灵公都恐惧不已。心高气傲的将军屠岸贾一直遭赵氏的轻视和排挤，在国王的授意下，他诬陷赵氏家族谋反，一日之内诛杀了族长赵盾及其长子赵朔在内的赵氏一门300多人。能够免死的只有赵朔的妻子、晋灵公的姐姐庄姬。

程婴是个医术不凡的医生。当屠岸贾派心腹韩厥冲到庄姬府逮捕有孕在身的庄姬时，程婴正在府里。此前，庄姬已因惊吓过度而早产生下一子，危急关头，她冷静地在韩厥进门前将婴儿放在程婴的药箱里，指挥程婴把婴儿带了出去，为赵氏留下了唯一的血脉。接着赶来的屠岸贾发现婴儿不见了，狂怒之下挥剑砍伤了韩厥，并下令封锁城门搜捕婴儿——赵氏孤儿赵武。

程婴把赵氏孤儿赵武带回家交给妻子照料，并立即前往赵氏的老友公孙杵臼家求助。屠岸贾搜遍全城，找到100个婴儿，声称如果天黑之前程婴不交出赵武，他就将这些婴儿全部杀掉。按公孙杵臼的安排，程婴去向屠岸贾“告密”，程妻和公孙杵臼为保护赵氏孤儿丧了命，程勃被当成赵氏孤儿处死。程婴一天之内变为孤家寡人，却因为向屠岸贾献出“赵氏孤儿”有功而被收为门客。

程婴在屠岸贾的眼皮底下将赵武带大。这个孩子聪明过人，且胆气十足，深得屠岸贾宠爱，被其收为义子。赵武在程婴和屠岸贾的照料下成长，复仇心切的韩厥发现，程婴虽然越来越受到屠岸贾信任，却总是以时机未到为借口而推脱。实际上，程婴更在乎的是孩子的安危……