什么是辅助化疗 辅助化疗的代表药物

发布时间:2017-04-09 06:34

辅助化疗是对身体的肿瘤进行手术治疗和放疗的前后,应用化疗,使原发肿瘤缩小,同时可能消灭残存的微小转移病灶,减少了肿瘤复发和转移的机会,提高治愈率而进行的化学药物治疗。以下是由小编整理关于什么是辅助化疗的内容,希望大家喜欢!

辅助化疗的历史

结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代,经历探索、争论近30年,直至1988年Buyse等发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(meta)分析报告,大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。10多年来,众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计,并开展了一系列大规模临床研究,结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步,并逐渐改变了人们的一些传统观念。

辅助化疗的适应症

辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶,减少复发,提高生存率。因此,转移复发可能性较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是:对于结肠癌,仅III期行化疗可延长生存期,是化疗的适应症;而对于直肠癌,I期也不需要进行化疗,II、III期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比,结果发现对所有的II、III期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。

辅助化疗的时限

化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗1年。NCCTG的一项研究就是完全针对用药时限的,患者随机纳入下列四组:①5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年;②5-Fu+Lev(左旋咪唑)6个月;③5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年;④5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6个月。总共915例,随访5年。结果表明5-Fu+LeV6个月的效果与5- Fu+Levl年的效果是相同的。3种药加在一起用l年并不能提高总的生存率。当前国际上已将5-Fu+Lev应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。

辅助化疗的代表药物

1、氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物

氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来,是临床应用最广泛的药物之一。包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的治疗,5-Fu均扮演着重要角色。5-Fu属于抗代谢肿瘤药物,能模拟正常代谢物质,与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。5-Fu的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS),被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP),FdUMP替代脱氧尿苷酸(duMP)与TS及5-Fu,10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物,不能合成脱氧胸苷酸(dTMP),影响DNA的合成,从而发挥抗肿瘤作用。5-Fu主要作用于细胞的S期,但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,干扰蛋白质合成,所以对其他各期细胞也有作用。影响5-Fu的几个酶:(l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关,是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表达。可以说在结直肠癌术后患者中,无论期别,以5-Fu为基础的化疗,TS低表达的的患者有更高的有效率和中位生存时间。但是在2005年ASCO年会上一项回顾中, 1326例II、III期术后患者,仅在IIIC期亚组发现TS低表达患者能从5-Fu为主的化疗中获益。这可能与微转移灶的Ts表达有关.所以说Ts高表达患者仅行手术治疗是不够的,还需要辅助化疗。(2)二氢吡啶脱氢酶(DPD):DPD是5-Fu代谢的限速酶,进入人体的5-Fu多在肝脏代谢,超过80%经过DPD代谢成二氢氟尿嘧啶,再分解,排除体外。它与5-Fu的清除率、化疗的毒性、化疗的疗效密切相关,DPD缺乏的患者可能会出现致命性的毒性。有报道,在体外和体内转移瘤模型中均证实了肿瘤中的DPD活性是决定肿瘤是否对5-Fu敏感的重要因素。McLcod等报道结肠肿瘤组织与正常结肠组织的DPD活性比值约为0.76,这可作为预测肿瘤是否对5-Fu耐药的一个标志,比值越高耐药的可能性就越大。关于肿瘤组织中DPD表达与辅助化疗获益关系的研究,有文献记录II、III期结直肠癌中DPD低表达患者,术后接受5-Fu为基础的辅助化疗较单纯手术可提高5年生存率,这主要是DPD低表达肿瘤生长较快,对5-Fu化疗敏感。

5-Fu衍生物包括三类:(l)需经肝药酶代谢的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、双喃氟啶,它们都是5-Fu的无活性前体,在体内经肝药酶及细胞色素(P-50)系统降解逐渐转变为5-Fu发挥作用。其他的如优福啶(UFD)、替吉奥(S-l)等。UFD是FT-207与尿嘧啶1:4的复合制剂,尿嘧啶可阻断FT-207的降解而特异性地提高肿瘤组织中的5-Fu及其活性代谢产物的浓度。S-l是由日本开发的,已被美国FDA批准用于结直肠癌II、III期临床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2,4-羟吡啶 (CDHP)和Oxonic酸组成,CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢,有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu有效进而延长5-Fu血浓度维持时间,从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Oxonic酸能够阻断5-Fu的磷酸化.口服给药之后,Oxouic酸在胃肠组织中具有很高的分布浓度,从而影响5-Fu在胃肠道的分布,进而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超过5-Fu或UFD,与顺铂有高度协同作用。Ohtsu报道日本初治结直肠癌62例临床II期研究结果,S-1用法:体表面积<1.25 m2者,40mg,bidx28d;

2、生化调节剂

亚叶酸钙(LV)是核酸合成的重要辅酶,本身对肿瘤没有作用。自1978年Waxmans首次报道它作为dUMP掺入的抑制增强剂而增强5-Fu的活性,被认为是近20年来发现的最有效的生物调节剂。LV主要通过与5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5-FdUMP)和TS形成稳定的三重复合物,从而抑制DNA的合成,增强5-Fu对结直肠癌和其他肿瘤的细胞毒作用,临床有效率18.8%~48%,比5-Fu单剂(7%~16.9%)有明显提高,中位生存期也有所延长。Lv给药2小时血中浓度可达到峰值,此时采用5-Fu静脉滴注,使其不断的作用于癌细胞的S期,可增加抑制作用。两者联合用药己成为结直肠癌化疗的基础用药。其他如氨甲碟吟(MTX)、顺铂(DDP)、干扰素、左旋咪唑等作为5-Fu的生化调节剂,同样也可产生细胞毒作用。

3、铂类抗癌药物

主要代表是顺铂、卡铂、奥沙利铂(L-OHP),其中顺铂[顺式二氯二氨合铂 (II)cisplatin]是第一代铂类抗癌药物,具有明显的抗癌活性,并通过临床验证,其对多种肿瘤有良好的治疗效果,已成为目前世界各国临床上最为有效的抗癌药物之一,但受其对于肾功能损伤,胃肠道反应,耳毒性等毒副作用影响,使用受到限制。卡铂[l,l-环丁烷二羧酸二氨合铂(II),Carboplatin]是第.二代铂类抗癌剂,于1986年上市,并在临床上得到广泛的应用,与顺铂相比,卡铂水溶性较好,对神经和肾脏毒性较小,但在临床研究中,与顺铂存在交叉耐药性。 奥沙利铂(L-OHP)是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药,分子式C8H14N2O4Pt,顺铂结构上的氨基环被l,2-二氨环己烷基团取代,以DNA为靶点,与DNA链上的G共价结合形成链内、链间交联及DNA蛋白质联,损伤DNA,阻断其复制和转录,导致癌细胞死亡。在体外及体内的临床前研究表明,L-OHP对多种肿瘤细胞有抗肿瘤的作用,包括对顺铂耐药的细胞株,尤其对结直肠癌的细胞株有明显的抑制作用。临床研究也显示,L-OHP与氟尿嘧啶类药物有协同或相加作用,包括对5-Fu耐药的肿瘤也有效。L-OHP主要的毒副作用是神经毒性,表现为感觉异常,末梢和外周感觉迟钝、麻木甚至疼痛,寒冷可诱发加重,治疗间歇期一般可以消退,患者可以耐受,骨髓抑制轻,没有肾毒性,常规剂量不需水化,恶心呕吐发生率比顺铂低,不产生心脏毒性及严重听力障碍。由于L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗癌谱广等特点,国外已进入II期临床试验,研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗已进入II期临床试验,研究证实单药奥沙利铂(L-OHP)一线治疗晚期结直肠癌有效率20%~25%,二线治疗晚期大肠有效率10%,联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)与亚叶酸钙(LV)二线治疗晚期结直肠癌有效率32%~58%。国内的多中心II期临床试验结果,联合治疗的有效率为34.4%。含L-OHP和5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亚叶酸钙(LV)的化疗方案被认为是现阶段治疗结直肠癌的经典方案。

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